Austocystin D是一种由真菌产生的天然化合物，在多种细胞类型中具有细胞毒作用和抗癌活性。它甚至在表达与多药耐药相关的蛋白质的细胞中也表现出强大的活性，引起了全球重大的研究兴趣。Austocystin D通过破坏细胞DNA促进细胞死亡，这一过程可能依赖于细胞色素P450 (CYP)加氧酶。值得注意的是，austocystin D对CYP表达增加的癌细胞显示出显著的活性。然而，CYP2J2酶在austopystin D细胞毒性中的具体作用和功能尚不清楚。

在此背景下，来自日本东京理科大学的一组研究人员成功地揭示了austocystin D涉及CYP2J2的作用机制。研究小组成员包括来自日本东京理科大学科学技术学院应用生物科学系的小岛幸子女士和Sadaie Mahito教授等。他们采用了一种创新的研究方法，将基因沉默技术与细胞系模型中的生长抑制试验相结合。他们的开创性发现于2024年7月15日在线发表在《癌症科学》杂志上。

最初，研究人员利用日本癌症研究基金会(japan Foundation for Cancer Research)的数据分析了癌细胞中缩囊素D敏感性与CYP表达之间的相关性。通过分析这些细胞中的基因标记，他们发现CYP基因CYP2J2的表达与对austocystin D的敏感性正相关。此外，Sadaie和他的团队通过相关研究验证了他们的发现，使用11个人类骨肉瘤(OS)-骨癌细胞系，证实了CYP2J2表达水平与austocystin D敏感性之间的关联。

为了揭示缩囊素D的潜在作用机制，研究人员使用了表达高水平CYP2J2的U-2 OS细胞。他们观察到，用austocystin D处理的U-2 OS细胞表现出明显的DNA损伤，而CYP2J2表达较低的HOS(骨癌)细胞对该化合物不太敏感。Sadaie教授将CYP2J2机制的发现归功于研究人员的共同努力，并分享说:“这项研究工作是一项合作项目，涉及东京科学大学应用生物科学系，京都大学石川博士团队，国家先进工业科学技术研究所Shin-ya博士团队，以及日本癌症研究基金会的Dan博士和Tomida博士团队。”

此外，研究人员还进行了一系列实验，分析CYP2J2过表达和缺失对austocystin d介导的细胞毒性的影响。他们的研究结果证实，CYP2J2的过表达增强了austocystin D的细胞毒性作用，而CYP2J2的缺失导致癌细胞对austocystin D的敏感性降低，细胞毒性显著降低。

为了进一步了解介导CYP2J2功能的基因集，该团队利用CRISPR-Cas9技术。他们发现POR和PGRMC1是调控CYP2J2并诱导austocystin d细胞毒性的两个重要基因。此外，基因组测序数据显示，赖氨酸乙酰转移酶7 (lysine acetyltransferase 7, KAT7)上调并促进CYP2J2的转录。这些发现提供了支持cyp2j2依赖性的austopystin D的细胞毒活性的关键证据。

Sadaie教授概述了他们研究的潜在应用，他说:“我们希望我们关于austocystin D及其与CYP2J2关联的新发现可以为癌症患者，特别是那些CYP2J2高表达水平的患者开发安全有效的治疗药物。”

总之，天然真菌化合物缩囊素D有可能成为对抗癌症的一种改变游戏规则的药物。