从Asynt

最新报道称，由英国巴斯大学Alexander J. Cresswell博士领导的Cresswell小组已经证明了新型螺环四氢萘嘧啶（thn）的合成，扩大了这些重要药物发现支架的化学空间。

在最近于英国牛津举行的自动化合成论坛上，该研究小组利用光化学与流动化学相结合的方法，取得了显著的成果。这项工作展示了一种新的光氧化催化卤化乙烯基吡啶的氢氨基烷基化（HAA），随后通过SNAr进行分子内n -芳基化，或者在连续流动中通过钯催化形成C-N键，从而自动合成α-烷基化和螺环1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶（“1,8- thns”）。

合成的关键步骤是光催化反应（HAA），使用来自Asynt的Uniqsis PhotoSyn进行。这款用于连续流应用的大功率LED光反应器灯模块配备了高性能420 nm LED阵列（716个单独的二极管），该阵列安装在带有5 mL PFA线圈的冷盘管上，并使用Huber CC-805冷却器冷却至-0.5°C。能够在420纳米下保持350瓦的低温是该反应成功的关键因素，与其他市场解决方案相比，只有PhotoSyn具备这种能力。

四氢萘嘧啶（thn）是一种半饱和的环，它将哌啶和吡啶环合，这是药物化学中最常用的两种n -杂环。这些双环化合物的特点是饱和的n -杂环通过两个THN氮原子的定位融合到（杂）芳基上，提供了八种不同的结构异构体。这些结构基序可以在辉瑞公司的MC4R拮抗剂PF-07258669和诺华公司的FGFR4选择性抑制剂Roblitinib的开发中发现。thn及其异构体可用于许多生物甾体，这增加了它们的重要性。

除了展示了从伯胺中自动连续流动合成thn的反应优化外，该小组还使用自动进样器展示了库合成和该工艺适用于一系列胺，包括环胺和多个官能团，所有这些都具有良好的收率。

进一步扩展这项工作，研究人员将他们的方法应用于辉瑞公司的MC4R拮抗剂的螺旋环THN核心的简明合成，之前只合成了15步。与这种情况下的外消旋合成相比，工业路线虽然在最长的线性序列中有11个步骤，但具有对映选择性。尽管如此，这说明了当使用无保护胺的光氧化还原环化策略时，复杂螺旋环胺的合成可以被简化。

总之，研究人员已经开发了一种自动化的、连续流合成α-烷基化和螺环1,2,3,4-四氢-1,8-萘嘧啶（“1,8- thn”），以及它们的区域异构体1,6- thn类似物，从丰富的伯胺原料中。这项工作的关键步骤是光催化HAA反应步骤，该步骤利用了Asynt公司独特设计的Uniqsis PhotoSyn光化学反应器，兼顾了反应成功所必需的高功率和低温。