贝勒医学院、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经研究所（Duncan NRI）和合作机构的研究人员对导致Rett综合征的分子变化有了新的认识，Rett综合征是一种由编码甲基cpg结合蛋白2 （MeCP2）的MeCP2基因突变引起的严重神经系统疾病。研究小组在《神经元》杂志上报告说，成年期MeCP2的缺失会导致数百个基因的立即进行性失调——一些基因被激活，而另一些基因被抑制——这些变化在任何可测量的神经功能缺陷之前就发生了。

MeCP2蛋白在神经元——脑细胞中表达最多，就像一个管弦乐队的指挥一样，MeCP2指导着数百个基因的表达。当突变产生无功能的MeCP2蛋白时，导体就不再存在，无法指导正常脑功能所需基因的和谐表达。由此导致的基因表达不和谐导致Rett综合征。

“在目前的研究中，我们的目标是更好地了解MeCP2功能丧失时发生的分子变化。之前的研究试图通过研究出现严重症状的动物的情况来做到这一点。然而，很难将MeCP2缺失引起的分子变化与发育过程中发生的或继发于患病神经元的分子变化区分开来，”第一作者Sameer S. Bajikar博士说，他在Huda Zoghbi博士的实验室工作了大部分时间。巴吉卡尔目前是弗吉尼亚大学的助理教授。

在生物体的发育过程中，许多基因被表达和抑制——许多“和声”同时演奏，创造了一个复杂的组合。要区分由于缺乏MeCP2而产生的和声可能是一项挑战。

研究人员寻找一种方法来简化复杂的和声，这样他们就能够识别那些来自MeCP2失调的和声。了解到MeCP2的功能在整个生命过程中都是必需的，并且MeCP2基因在生物体的整个生命过程中都是活跃的，这激发了研究人员将注意力集中在成人生活上，这是一段经过发育的时间，那时没有更多的发育成分在发挥作用。

“我们有条件地删除了成年小鼠的Mecp2，这再现了在受孕时删除Mecp2的雄性动物中观察到的所有特征缺陷和过早死亡。然后，我们系统地评估了基因表达，以及在成人失去Mecp2后多次参与基因表达调控的事件，”Bajikar说。“我们发现，在Mecp2缺失后，成人Mecp2的缺失很早就改变了许多基因的表达，一些基因的表达增加，而另一些基因的表达减少。随着时间的推移，这些基因表达的变化变得更加强劲，反映了Mecp2种系敲除小鼠的变化。这些数据揭示了一个独立于任何发育因素驱动疾病的分子级联——我们能够识别来自MeCP2失调的‘和谐’。”

研究小组还发现，持续上调和下调的基因都被高度标记为甲基化学基团。基因内和基因附近的胞嘧啶甲基化调节它们的表达。许多因MeCP2缺失而导致的基因失调与神经元功能直接相关，其中一些基因已被直接证明可调节MeCP2驱动的疾病。

本研究的一个关键发现是，基因表达失调后会出现神经元回路水平的缺陷，这表明Mecp2缺失首先导致基因表达双向失调，进而导致神经元功能降低。

“我们的数据还提供了一种资源，可以识别MeCP2下游的基因失调，但在回路水平的上游缺陷，对正常的神经元功能至关重要。这些基因值得进一步研究，”贝勒大学杰出服务教授、邓肯国家研究所主任和霍华德休斯医学研究所研究员佐格比说。

Zoghbi说：“最后，我们的数据表明，MeCP2下游的分子事件发生有一个时间窗口，但在明显的生理后果可测量之前。”“研究这段时间内的特定变化对于充分描述导致Rett综合征的分子事件的轨迹非常重要。”

周健、Ryan O'Hara、Harini P. Tirumala、Mark A. Durham、Alexander J. Trostle、Michelle Dias、邵英瑶、陈胡、王伟、Hari K. Yalamanchili、Wan Ying-Wooi、Laura A. Banaszynski和刘占东也参与了这项工作。作者隶属于以下多个机构之一：贝勒医学院，德克萨斯儿童医院的简和丹邓肯神经学研究所和达拉斯德克萨斯大学西南医学中心。

这项工作得到了Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与发展研究所（F32HD100048, R01HD109239, U54HD083092），国家神经疾病和中风研究所（R01NS057819, K99/R00NS129963），国家普通医学科学研究所（R35GM124958），韦尔奇基金会（I-2025），美国癌症协会（134230-RSG-20-043-01-DMC）的资助，邓肯NRI Zoghbi学者奖通过德克萨斯儿童医院，国际Rett综合征基金会（4013）和霍华德·休斯医学研究所。