疼痛是一种防御机制。它创造了一种强烈的感觉，让我们对刺激做出反应，防止自己受到进一步的伤害。但是，有时受伤、神经损伤或感染会导致长期、严重的疼痛，使日常生活无法忍受。

如果有一种方法可以简单地关闭疼痛感受器呢？北卡罗来纳大学医学院的研究人员Bryan L. Roth医学博士、Michael Hooker杰出药理学教授，以及gr<s:1> gory Scherrer医学博士、细胞生物学和生理学副教授以及北卡罗来纳大学神经科学中心刚刚证明了这是可能的。

使用罗斯在21世纪初设计的工具，实验室已经创建了一个新的系统，可以减少小鼠模型中急性和组织损伤引起的炎症性疼痛。这篇研究论文的第一作者是罗斯实验室的校友、现任韩国延世大学副教授姜惠珍博士。他们的研究结果发表在《细胞》杂志上。

“我们开发的是一种潜在的慢性疼痛基因治疗方法，”罗斯说，他也是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。“我们的想法是，我们可以通过病毒将这种化学发生工具传递给感知疼痛的神经元。然后，你只需服用一种惰性药丸，把这些神经元‘关闭’，疼痛就会消失。”

化学遗传学的开端

几十年来，神经科学家一直在努力构建人类大脑的全面“地图”。如果每一种类型的细胞和每一条神经通路都能被识别出来，研究人员就能在神经学研究上取得巨大的进步——包括能够“打开”和“关闭”大脑区域来解析它们的功能或模拟药物治疗。

上世纪90年代，时任凯斯西储大学（Case Western Reserve University）生物化学教授（同时兼任精神病学、肿瘤学和神经科学教授）的罗斯希望找到一种新的、强大的治疗方法，既能阻止疾病，又不会产生令人望而却步的副作用。从药理学上讲，这是一个很高的要求。因此，罗斯决定使用一种被称为“定向分子进化”的新兴技术，这种技术本质上是利用化学工程分子来加速自然界的进化过程。

“我和很多人都意识到，如果你能制造出一种与感兴趣的药物具有相同信号特性的工程受体，如果你能把它放在特定的大脑区域或细胞类型中，那么你就能模仿药物的效果，”罗斯说，他现在是NIMH精神活性药物筛选项目的项目主任。“我们和其他人一样，在90年代做了几次尝试，但都没有取得很大成功。”

可以随意“打开”和“关闭”神经元的能力

罗斯在2005年完善了化学基因技术。以酵母为模型生物，他设计了一种人造蛋白质受体，这种受体只能通过氯氮平n -氧化物“解锁”，氯氮平n -氧化物是一种类似药物的合成化合物，由于失去了所有治疗特性而变得惰性。

这种工具也被称为设计药物专用激活的设计受体（DREADDs），它就像一把分子锁和钥匙，只有当惰性药物样化合物被引入体内时，它才能被激活。这项技术一旦被激活，就可以“开启”或“关闭”神经元，有效地使研究人员能够对神经系统进行高度选择性的改变。

这项技术于2007年3月在《美国国家科学院院刊》上向科学界披露。从那时起，Roth的技术已经被全世界成千上万的研究人员用于研究神经元的功能，并开发新的药物来治疗复杂的神经精神疾病——从抑郁症和药物滥用到癫痫和精神分裂症。

一种潜在的基因治疗慢性白血病的方法网卡的痛苦

我们身体中不属于中枢神经系统（CNS）的每个神经元都属于外周神经系统（PNS）。神经系统的这个部分负责将我们的五种感觉传递给中枢神经系统，允许我们的肌肉运动，并帮助消化、呼吸和心跳等非自愿过程。

由于技术上的困难，在PNS中使用化学遗传学的研究相对较少。中枢神经系统和前神经系统在细胞、化学和基因水平上是如此紧密地交织在一起，以至于研究人员很难将他们的技术单独应用于前神经系统。

“许多在周围神经系统中表达的基因也在中枢神经系统中表达，特别是在大脑中，”Scherrer说，他也是北卡罗来纳大学药学系的副教授。“我们必须进行大量的分析和测试，以分离出仅在外围起作用的受体和药物样化合物。”

然而，在漫长的7年之后，罗斯和谢勒实验室取得了成功。研究人员的新系统基于羟基羧酸受体2 (HCA2)，这是一种与抗炎症有关的受体。HCA2受体在PNS中表达，通常被维生素B3激活。利用小鼠模型，研究人员改变了HCA2受体，使它们只能与FCH-2296413结合，FCH-2296413是一种惰性的药物样化合物，只在PNS内起作用。

这种化学发生系统被称为mHCAD，旨在干扰伤害感受器，使感觉神经元更难将疼痛信息传递到脊髓和大脑。更具体地说，mHCAD降低了它们释放电子和化学信息的能力，需要更强烈、更痛苦的刺激来引起痛觉。

虽然这项技术离人类使用还有很长的路要走，但Roth和Scherrer已经在考虑如何让这项技术最好地进入人体：通过基因治疗。研究人员使用由同事和基因治疗先驱Jude Samulski博士（北卡罗来纳大学医学院杰出药理学教授）创建的遗传技术，成功地将mHCAD注射到小鼠模型中。这种基因疗法利用腺相关病毒（AAV）的感染能力，使研究人员能够将mHCAD输送到感兴趣的疼痛神经元中。

化学遗传学在PNS中的未来应用

2013年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）在联邦和非联邦合作伙伴之间建立了伙伴关系，共同目标是通过创新的神经技术绘制每个人类脑细胞和每个神经回路，称为“通过推进创新神经技术®倡议的大脑研究”（brain Initiative）。

罗斯的化学基因技术在大脑计划中发挥了重要作用。迄今为止，罗斯实验室已经分发了数万批病毒和质粒，并发表了数千篇论文。现在，这项技术已经扩展到周围神经系统，研究人员可以更好地研究产生触觉、温度、身体位置、疼痛等感知的神经元。

“有几十种PNS神经元我们还没有完全了解，”Scherrer说。“通过使用这种新的创新工具，我们可以定义我们可以参与治疗疾病的细胞靶标。它将成为增加我们在体感领域及其他领域知识的重要工具。”